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Glanzlichter biomedizinischer Forschung - Dezember 2014

2-Hydroxyethyl methacrylate-induced apoptosis through the ATM and p53-dependent intrinsic mitochondrial pathway

Die Analyse der Gewebeverträglichkeit zahnärztlicher Biomaterialien ist ein Forschungsschwerpunkt der Poliklinik für Zahnerhaltung und Parodontologie (Direktor: Professor Dr. Wolfgang Buchalla) des Universitätsklinikums Regensburg. Dabei sind Methacrylat-basierte Komposite (Füllungen) und deren Haftungssysteme, sogenannte Adhäsivsysteme, für die zahnärztliche Füllungstherapie aktuell von besonderem Forschungsinteresse. Diese Materialien enthalten Monomere, bestimmte Molekülverbindungen wie beispielsweise 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), die auch in der klinischen Anwendung zum Teil frei im Füllungswerkstoff verbleiben, da die Monomer-Polymer-Konversion und damit die feste Verankerung in einem Polymer niemals vollständig erfolgt. Daher könnten diese Monomere im Mund aus Füllungen herausgelöst und so in benachbartem Gewebe, etwa der Mundschleimhaut oder in der Zahnpulpa, wirksam werden.


In Zellkulturen wirken Monomere zytotoxisch, indem sie z.B. die Freisetzung von Botenstoffen aus Immunzellen hemmen, die Bildung der Zahnhartsubstanz einschränken oder konzentrationsabhängig den programmierten Zelltod (Apoptose) auslösen. Alle diese Effekte lassen sich auf eine Störung der intrazellulären Redox-Homöostase, den sogenannten oxidativen Stress, zurückführen. Infolge einer Verarmung an Glutathion (GSH), das wichtigste nicht-enzymatische Antioxidans, steigt die zelluläre Konzentration reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Bisher bekannt ist der kausale Zusammenhang zwischen Monomer-induziertem oxidativen Stress und Apoptose, nicht jedoch der primäre, zelluläre oxidative Schaden, der dadurch angestoßene Signalweg sowie die Art und Weise der Apoptose. Die vorliegende Arbeit identifiziert fehlende Glieder dieser Kausalketten in Mausmakrophagen, die als Modell für klinisch relevante Zielzellen des Immunsystems dienen.


Von den Autoren konnte gezeigt werden, dass das Monomer HEMA hohen oxidativen Stress erzeugt und die Expression von Enzymen wie Superoxiddismutase, Glutathionperoxidase und Katalase, die reaktive Sauerstoffspezies beseitigen, verändert. Parallel stieg die Konzentration von Superoxidanionen, eine besondere Art reaktiver Sauerstoffspezies, in den energieerzeugenden Mitochondrien, während das mitochondriale Membranpotential und damit die physiologische Funktion dieser Zellorganelle stark reduziert wurde. Die nachgewiesenen pro- und anti-apoptotischen Proteine der Bcl-2-Familie, die Verschiebung des Regulatorproteins p53 aus dem Zytosol an die Mitochondrien, sowie die Expression von PUMA (p53 upregulated modulator of apoptosis) sind Charakteristika zellulärer Reaktionen, die nach aktuellem Verständnis eindeutig auf den intrinsischen Signalweg der durch HEMA erzeugten Apoptose hinweisen. Außerdem war die Expression des Histons H2AX und seiner phosphorylierten Form, die DNA-Doppelstrangbrüche und damit einen Schaden des Trägers der genetischen Information anzeigen, stark erhöht. Als Folge davon stieg auch die Expression der Proteinkinase ATM (ataxia telangiectasia mutated), die als Sensor von DNA-Schäden fungiert und hier die Expression von p53 downstream induzierte. Schließlich verhinderte KU55399, ein spezifischer Hemmstoff von ATM, nicht nur partiell die Bildung von p53, sondern auch die HEMA-induzierte Apoptose.


Zusammenfassend konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass Monomere zahnärztlicher Komposite wie HEMA als Folge von oxidativen DNA-Schäden den programmierten Zelltod über den intrinsischen mitochondrialen Signalweg aktivieren. Diese Ergebnisse  wirken sich auf die zahnärztliche Therapie aus und tragen zur Entwicklung und adäquaten Verwendung vorbeugend schützender Zusätze in dentalen Kompositen und modifizierten Füllungstechniken bei.

 

Publikation
2-Hydroxyethyl methacrylate-induced apoptosis through the ATM and p53-dependent intrinsic mitochondrial pathway.
Schweikl H, Petzel C, Bolay C, Karl-Anton Hiller K.-A., Buchalla W, Krifka S.
Biomaterials 2014, 35, 2890-2904.

 

 

Autor

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    Kontaktdaten
Professor Dr. Dr. Helmut Schweikl Professor Dr. Dr. Helmut Schweikl
Poliklinik für Zahnerhaltung und Parodontologie
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Telefon: 0941 944-6142
E-Mail: helmut.schweikl@ukr.de

 

 

 

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Letzte Aktualisierung: 01.12.2014 | Online-Redaktion
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