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Glanzlicht März 2013

Gut oder böse? Beta-Defensine und ihr Einfluss auf das Tumorwachstum

Als Teil der angeborenen Immunabwehr schützen Beta-Defensine den Organismus vor Infektionen. Neue Forschungsergebnisse zeigen jedoch, dass Beta-Defensine auch das Tumorwachstum beeinflussen können. Aufgrund ihrer Funktion als Lockstoff für spezielle Immunzellen sind sie in der Lage B-Zellen in den Tumor zu rekrutieren, die unter bestimmten Bedingungen das Tumorwachstum begünstigen. Beta-Defensine scheinen hierbei Teile der angeborenen Immunantwort mit den molekularen und zellulären Mechanismen, die dem Tumorwachstum zugrunde liegen, zu verknüpfen.

Beta-Defensine sind eine Familie kleiner, positiv geladener Proteine, die im Rahmen der angeborenen Immunantwort den Organismus vor Pathogenen schützen sollen. Sie werden hauptsächlich von Epithelzellen, aber auch von antigenpräsentierenden Zellen wie z.B. dendritischen Zellen und Makrophagen, exprimiert und sind durch ihre antimikrobiellen Eigenschaften gegenüber Bakterien, manchen Pilzen und membranumhüllten Viren charakterisiert. Während einer Immunreaktion spielen Beta-Defensine neben ihrer antimikrobiellen Wirkung noch eine weitere wichtige Rolle. Verschiedene Mitglieder der β-Defensinfamilie sind in der Lage Monozyten und Makrophagen über den CC-Chemokinrezeptor 2 (CCR2), sowie unreife dendritische Zellen und T-Zellsubtypen, die den CC-Chemokinrezeptor 6 (CCR6) auf ihrer Oberfläche tragen, chemotaktisch anzulocken.

Häufig ist eine Entzündungsreaktion mit einer lokal stark erhöhten Expression von Beta-Defensinen verbunden. Jedoch korreliert eine anhaltende Entzündungsreaktion auch mit einem erhöhten Risiko der Entstehung von Tumoren. Aus diesem Grund sollte der Zusammenhang zwischen der Produktion von Beta-Defensinen und der Tumorentwicklung im Modellsystem der Maus untersucht werden. Daher wurde in dieser Studie das Expressionsmuster des Beta-Defensin 14 (mBD14) der Maus in einem Fibrosarkom-Tumormodell untersucht. Dabei konnte im Fibrosarkom eine stark erhöhte Expression von mBD14 durch tumorinfiltrierende Immunzellen nachgewiesen werden. In weiteren Analysen, sollte geklärt werden, welche Rolle dieses Beta-Defensin während der Tumorentwicklung spielt. Interessanterweise stellte sich heraus, dass mBD14 überexprimierende Fibrosarkome ein verstärktes Tumorwachstum aufweisen. Dies ist wiederum auf eine gesteigerte Gefäßneubildung und damit verbundene verbesserte Nährstoffversorgung im Tumorgewebe zurückzuführen. Doch welcher Mechanismus ist für die gesteigerte Gefäßneubildung verantwortlich? Ein direkter wachstumsfördernder Effekt von mBD14 auf das Gefäßwachstum konnte ausgeschlossen werden.

Auf der Suche nach einer Antwort auf diese Frage wurden die tumorinfiltrierenden Immunzellen näher untersucht. Durchflusszytometrische Analysen ergaben, dass im mBD14-exprimierenden Fibrosarkom der Anteil an B-Zellen signifikant erhöht ist, während der Anteil an T-Zellen, NK-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen unverändert ist. Da B-Zellen auch CCR6 auf ihrer Zelloberfläche tragen, lag der Schluss nahe, dass mBD14 im Tumor B-Zellen über CCR6-vermittelte Chemotaxis rekrutiert. Dies konnte durch weitere durchflusszytometrische Messungen bestätigt werden, die den Nachweis der direkten Bindung von mBD14 an CCR6 auf den tumorinfiltrierenden B-Zellen ermöglichten. Wie steht nun die mBD14/CCR6-vermittelte Rekrutierung von B-Zellen im Zusammenhang mit der gesteigerten Gefäßneubildung im Tumor.

Frühere Studien unserer Arbeitsgruppe zeigten, dass T- und B-Zellen einen Liganden (LT a 1 b 2) für den auf Fibrosarkomzellen exprimierten Lymphotoxin Beta-Rezeptor (LT b R) tragen. Die Aktivierung des LT b R durch dessen Liganden führt in diesen Fibrosarkomzellen wiederum zur Expression von CXCL2, einem wichtigen Faktor zur Ausbildung neuer Blutgefäße. Wird hingegen die Aktivierung des LT b R durch einen entsprechenden Antagonisten unterbunden, ist die CXCL2 Expression in den mBD14 überexprimierenden Tumoren reduziert und damit, aufgrund verringerter Gefäßneubildung, auch das Tumorwachstum eingeschränkt.

Anhand der in dieser Studie erhaltenen Daten können wir ein neues Modell zur Tumorentwicklung im Zusammenhang mit Beta-Defensinen aufstellen. In diesem Modell produzieren tumorinfiltrierende Immunzellen Beta-Defensine, die besonders B-Zellen in das Tumorgewebe rekrutieren. Diese B-Zellen aktivieren in Fibrosarkomzellen über den LT a 1 b 2/LT b R-Signalweg die Expression von CXCL2. Als Wachstumsfaktor für die Gefäßneubildung begünstigt CXCL2 somit das Tumorwachstum.

Die Ergebnisse dieser Studie entsprechen jüngsten Forschungsergebnissen der aktuellen Tumor- und Beta-Defensinforschung, die belegen, dass Beta-Defensine, die bislang hauptsächlich aufgrund ihrer antimikrobiellen Eigenschaften Beachtung fanden, eine grundlegende Rolle während der Entstehung und Entwicklung verschiedener Tumorentitäten spielen. Sie scheinen dabei Teile der angeborenen Immunantwort mit den molekularen und zellulären Mechanismen, die dem Tumorwachstum zugrunde liegen, zu verbinden.
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Letzte Aktualisierung: 01.03.2013 | Online-Redaktion
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