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Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III

Allogene Stammzelltransplantation

Liebe Patienten!

Ihre behandelnden Ärzte haben Sie darüber aufgeklärt, dass zur Behandlung Ihrer Erkrankung die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation erforderlich ist.

Diese Behandlung bietet Ihnen eine hohe Chance auf Heilung, bedeutet aber auch, dass Sie einen langen Behandlungsweg vor sich haben, der Mut, Disziplin, Willen und vor allem viel Geduld erfordert. Um Sie und Ihre Angehörigen auf diesen Weg vorzubereiten und Sie mit den Behandlungs- und Betreuungsmöglichkeiten in der Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III des Universitätsklinikums Regensburg vertraut zu machen, finden Sie im Ratgeber zur allogenen Stammzelltransplantation (Download anbei) umfassende Informationen. Der Ratgeber soll dazu beitragen viele Fragen, die Sie haben werden, zu beantworten. Darüber hinaus stehen die Ärzte und Pflegekräfte gerne für Gespräche und Ihre Fragen zur Verfügung. 

Die allogene Stammzell-/ Knochenmarktransplantation

Blutbildung aus Stammzellen
Unser Blut besteht aus gelösten Bluteiweißen, die im Serum bzw. Plasma enthalten sind, und den Blutzellen, die wichtige Funktionen für den gesamten Organismus übernehmen. So sind die roten Blutkörperchen oder Erythrozyten vor allem für den Sauerstofftransport zuständig, der über den in den Erythrozyten enthaltenen Blutfarbstoff, das Hämoglobin, erfolgt. Die Blutplättchen oder Thrombozyten haben wichtige Funktionen bei der Blutgerinnung, sie dichten Verletzungen der Gefäßwand ab. Die weißen Blutkörperchen oder Leukozyten sind entscheidend für die Abwehr und Bekämpfung von Infektionen und unterteilen sich in die Granulozyten, die für die rasche Zerstörung und Abwehr von Bakterien zuständig sind und z.B auch Eiter bilden, die Monozyten, die zu spezialisierten Fresszellen im Gewebe, den Makrophagen werden, und die Lymphozyten, die auf die Abwehr von Virusinfektionen und die Bildung von Antikörpern spezialisiert sind. Diese Blutzellen haben entsprechend ihrer Funktionen nur eine begrenzte Lebensdauer und müssen deshalb ständig erneuert werden. Der Ort der Blutbildung ist das Knochenmark, das im ganzen Körper in den Hohlräumen der Knochen verteilt ist und in ständigem Austausch mit dem Blut ist. Im Knochenmark werden aus wenigen Vorläufer- oder Stammzellen durch zahlreiche Zellteilungen und Reifungsschritte ständig alle Formen der Blutzellen in großer Zahl neu gebildet. Sobald sie ausgereift sind, treten sie dann ins Blut über. Unter bestimmten Bedingungen wird aber diese Knochenmark-/Blutschranke durchlässig und lässt Vorstufen der Blutbildung oder sogar Stammzellen auch ins Blut übertreten.

Bösartige Erkrankungen des Knochenmarks und Knochenmarkversagen
Auf jeder Stufe der Blutbildung kann es zur Entartung dieser Zellen kommen. Sie unterliegen dann nicht mehr der komplizierten Feinregulation des normalen Wachstums der Blutzellen und vermehren sich unkontrolliert. Spielt sich diese unkontrollierte Vermehrung im Knochenmark und bei Durchlässigkeit der Knochenmarks-/Blutschranke im Blut ab, dann liegt eine Leukämie vor. Betrifft sie die reiferen Lymphozyten, die bereits in die Lymphknoten und das Blut ausgewandert sind, dann spricht man von einem Lymphom. Die weitere Einteilung dieser Erkrankungen erfolgt entsprechend der Entwicklungsebene, auf der die Entartung erfolgt, und nach der Geschwindigkeit des Wachstums dieser Zellen. Bei der akuten Leukämie wachsen entweder die Vorläuferzellen der Granulozyten oder Monozyten (Akute myeloische Leukämie, AML) oder der Lymphozyten (ALL) unkontrolliert. Sie verdrängen rasch die gesunden Zellen der Blutbildung und führen dann zu den Symptomen der Fehlfunktion des Knochenmarks wie Abwehrschwäche mit nachfolgenden Infektionen und Fieber oder Blutungsneigung. Die Leukozytenwerte im Blut können dabei stark erhöht sein, wenn die bösartigen Zellen aber nicht aus dem Knochenmark austreten, auch erniedrigt. Bei den chronischen Leukämien sind die Zellen noch in der Lage, auszureifen, wachsen aber unkontrolliert wie z.B. bei der chronisch myeloischen Leukämie (CML), die die Granulozyten oder Thrombozyten betrifft. Dies führt dann zu Symptomen der Zellvermehrung wie Knochenschmerzen oder einer Vergrößerung von Leber und Milz. Auf Grund der vielfältigen Reifungs- und Teilungsschritte der Blutbildung gibt es auch entsprechend vielfältige Unterformen der Leukämien, die alle eine differenzierte Behandlung erfordern und die Sie genauer mit Ihrem Arzt besprechen können. Wenn die Entartung der Knochenmarkzellen mit einer Wachstumsstörung einhergeht, dann entsteht eine der Leukämie verwandte Erkrankung, das myelodysplastische Syndrom (MDS). Neben den bösartigen Erkrankungen der Blutbildung kann es aber auch zu einem Ausfall der Nachbildung von Blutzellen aus dem Knochenmark kommen, die wichtigsten Erkrankungen sind hier die aplastische Anämie oder bestimmte schwere Immundefekterkrankungen.

Behandlung dieser Erkrankungen
Kommt es zum Auftreten einer akuten Leukämie, dann verdrängen die bösartigen Zellen die gesunden Knochenmarkzellen und führen zu Symptomen des Knochenmarkversagens wie Infektionen, Blutarmut (Anämie) und Blutungsneigungen. In dieser Situation muss versucht werden, durch eine starke Chemotherapie, die über 7 bis 10 Tage geht, die kranken Zellen zu zerstören und den verbleibenden gesunden Stammzellen die Chance zur Erholung zu geben. In der Regel sind hierzu mehrere Zyklen dieser intensiven Chemotherapie nötig. Bei einigen Patienten und abhängig von der Unterform der Leukämie reicht diese Behandlung aus, um eine dauerhafte Rückbildung der Leukämie (eine Remission) zu erreichen. Häufig überleben aber selbst bei Erreichen einer Remission und vollständiger Normalisierung des Blutbildes noch einzelne Leukämiezellen, die irgendwann wieder zu wachsen beginnen und einen Rückfall (ein Rezidiv) verursachen können. Um dies zu verhindern und die Chancen auf eine Heilung der Leukämie zu erhöhen, wird als abschließende Behandlung eine sehr hochdosierte Therapie durchgeführt, die das Knochenmark und die darin enthaltenen bösartigen Zellen maximal zerstören soll. Nach einer solchen Therapie kann sich die Blutbildung nur wieder erholen, wenn gesunde Stammzellen der Blutbildung im Anschluss an diese hochdosierte Therapie transplantiert werden. Diese Stammzellen können vorher von Ihnen selbst gewonnen werden, dann spricht man von einer autologen Transplantation. Erhalten Sie Stammzellen von einem gesunden Familien- oder auch Fremdspender, so wird dies als allogene Transplantation bezeichnet. Bei bestimmten Erkrankungen wie bei der CML und bei einigen Formen des MDS ist vor der allogenen Transplantation keine intensive Chemotherapie erforderlich, hier reicht dann die Hochdosistherapie unmittelbar vor der Transplantation, die sog. Konditionierungsbehandlung aus, um die Erkrankung weitgehend zurückzudrängen.


Wie gewinnt man Stammzellen für eine Transplantation?
Bei der autologen Stammzelltransplantation werden heute meistens Blutstammzellen eingesetzt. Diese werden während der Phase der Leukozytenerholung nach einer Chemotherapie und durch die Gabe von Wachstumsfaktoren der Blutbildung wie das G-CSF vermehrt in das Blut ausgeschwemmt. Man kann das Auftauchen dieser Vorläuferzellen im Blut durch eine einfache, aber engmaschig erforderliche Messung der sog. CD34 positiven Blutzellen überwachen. Wenn sie eine ausreichende Zahl erreicht haben, kann man sie in einer oder mehreren Zellsammlungen aus dem Blut gewinnen: Ihr Blut läuft dabei aus einer Vene durch eine Art Zentrifuge, und die Zellen werden abgetrennt, während die restlichen Blutbestandteile direkt in eine andere Vene zurückgeleitet werden. Diesen Vorgang bezeichnet man als Leukapherese.
Bei der allogenen Transplantation werden die Stammzellen meistens durch die Entnahme von Knochenmark aus den Beckenkämmen des Spenders gewonnen. Für eine Knochenmarktransplantation braucht man ca. 1,0 bis 1,2 Liter Knochenmarkblut, so dass zahlreiche Punktionen an beiden vorderen und hinteren Beckenkämmen durchgeführt werden müssen. Deshalb wird die Knochenmarkentnahme in Vollnarkose durchgeführt. Der Spender hat noch für einige Tage Schmerzen an den Punktionsstellen, kann aber die Klinik in der Regel am nächsten Tag verlassen. Für die Blutbildung des Spenders hat die Knochenmarkentnahme keinen dauerhaften Nachteil, da die Stammzellen des Knochenmarks den geringen Verlust rasch ausgleichen. Der Blutverlust wird durch eine vorher gewonnene Eigenblutkonserve ausgeglichen.
Auch von einem gesunden Spender kann man nach fünftägiger Spritzenbehandlung mit dem Wachstumsfaktor G-CSF Stammzellen aus dem Blut für eine Transplantation mittels Leukapherese gewinnen. Ob diese Stammzellen von gleicher Qualität wie die Knochenmarkzellen sind und für den Patienten gleichwertig wie die Gabe von Knochenmark sind, wird gegenwärtig in großen klinischen Studien (siehe unten) untersucht.


Welche Zellen werden nach der Transplantation vom Spenderknochenmark gebildet?
Durch die für die Transplantation erforderliche Vorbehandlung mit Chemotherapie und/oder Ganzkörperbestrahlung werden Ihre eigenen Stammzellen und damit alle Zellen, die aus dem Knochenmark gebildet werden, ausgeschaltet. Mit dem Anwachsen des Transplantates werden alle Zellen des Blutes und des Immunsystems von den Stammzellen des Transplantates gebildet. Dies bedeutet auch, dass sich z.B. bei der allogenen KMT Ihre Blutgruppe ändern kann, da die roten Blutkörperchen jetzt die Blutgruppe des Spenders besitzen. Den Zustand, dass die Körperzellen Ihren alten Gewebstyp tragen, die vom Knochenmark abgeleiteten Zellen aber vom Spender gebildet werden, nennt man Chimärismus. Die Untersuchung des Chimärismus ist auch eine wichtige Verlaufs- und Erfolgskontrolle nach der Transplantation. Dies kann man z.B. auch über die Untersuchung der Geschlechtschromosomen machen, wenn Ihr Spender ein anderes Geschlecht hatte, da die Blutzellen bei Transplantation eines männlichen Patienten mit Knochenmark von einer Frau dann weibliche Chromosomen tragen und umgekehrt.


Immunreaktionen bei der allogenen Stammzell- oder Knochenmarktransplantation: GvH, Immunsuppression
Unser Immunsystem unterscheidet über bestimmte Oberflächeneigenschaften, die auf den Blutzellen und den Körperzellen sitzen, zwischen fremd und selbst. Diese auf den Oberflächen von Leukozyten untersuchbaren Antigene (Humane Leukozyten Antigene, HLA) bestimmen auch bei der Transplantation, ob sich das Spenderknochenmark und der Körper des Patienten vertragen und gegeneinander tolerant sind. Je größer die Übereinstimmung in diesen HLA Merkmalen ist, um so geringer ist die Wahrscheinlichkeit von Transplantatreaktionen. Sie können sich bei der KMT in einer sehr selten auftretenden Abstoßung oder Wirt-gegen-Transplantat (Host-versus-Graft Reaktion) oder aber in der häufiger beobachteten und zu Komplikationen führenden Spender-gegen-Wirt Reaktion (Graft-versus-Host Reaktion, GvH) äußern. Besonders gefährlich ist die akute GvH-Erkrankung (auch Graft-versus-Host Disease, GvHD genannt), bei der sich die Immunzellen des Spenders gegen Haut, Darm und Leber richten können und dort zu Symptomen wie Hautausschlag, Durchfällen oder einer Gelbsucht führen können. Die nach 3 bis 4 Monaten auftretende chronische GvH-Erkrankung ist zwar weniger gefährlich, kann aber mit den Symptomen von Haut- und Schleimhautveränderungen zu längerfristigen, manchmal auch über Jahre andauernden Beeinträchtigungen führen. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens dieser Graft-versus-Host Reaktion ist eng mit der Übereinstimmung in den HLA-Eigenschaften zwischen Spender und Empfänger verbunden, der sog. HLA-Identität, an der wir uns bei der Spenderauswahl orientieren.
Da die GvH-Reaktion aber selbst bei HLA-Identität auftreten kann, müssen bei der allogenen KMT prophylaktisch und manchmal auch therapeutisch Medikamente eingesetzt werden, die die Funktion der an der GvH beteiligten Immunzellen unterdrücken, sog. Immunsuppressiva. Das wichtigste prophylaktische Medikament, das bereits ab dem Tag vor Transplantation intravenös und später in der Regel für ein halbes Jahr als Lösung oder Kapseln gegeben wird, ist Ciclosporin oder Sandimmun, das nur die Funktion der Lymphozyten unterdrückt. Andere prophylaktisch eingesetzte Medikamente sind Methotrexat (MTX), und bei der Fremdspender-Transplantation auch Antiseren gegen Lymphozyten wie Anti-Thymozyten-Globulin (ATG). Alle diese Medikamente sind starke Medikamente und können akute Nebenwirkungen auslösen (Sandimmun: Einschränkung der Nierenfunktion, hoher Blutdruck, vermehrter Haarwuchs; MTX: verstärkte Schleimhautentzündung, ATG: Schüttelfrost, Fieber, Hautausschlag, allergische Reaktionen), die aber unter guter Überwachung und regelmäßiger Betreuung nicht lebensgefährlich sind und sich wieder zurückbilden.
Das wichtigste Medikament zur Behandlung der GvH ist das Cortison (z.B. Decortin H). Auch dieses Medikament muss anfangs hochdosiert und gegebenenfalls für längere Zeit eingesetzt werden. Weitere Medikamente zur Behandlung der GvH sind verschiedene Antiseren, die dem ATG ähnlich sind, und einige andere Substanzen, die Ihnen im Einzelfall genau erklärt werden.
 

Spendersuche
Da die HLA-Eigenschaften jeweils zu gleichen Teilen von Mutter und Vater auf die Kinder vererbt werden, besteht unter Geschwistern eine 25 - 30%ige Chance, dass sie HLA-identisch sind. Die Spendersuche beginnt deshalb immer mit der Typisierung der HLA-Merkmale aus Ihrem Blut und dem Ihrer Geschwister und Eltern. Findet sich unter Ihren Geschwistern kein passender Spender, so besteht abhängig von Ihrem HLA-Typ die allerdings seltenere Möglichkeit (etwa 5%), z.B. bei Cousinen oder Cousins eine weitgehende HLA-Übereinstimmung zu finden. In allen anderen Fällen ist es heute möglich, in großen in Deutschland und weltweit aufgebauten Dateien nach einem zufällig die gleichen HLA-Merkmale tragenden fremden, unverwandten Spender zu suchen. Dazu melden wir Ihren HLA-Typ an das zentrale Knochenmark Register Deutschlands (ZKRD). Die dortigen Mitarbeiter sehen nach, ob in den deutschen oder in den internationalen Fremdspenderdateien Spender mit Ihrem HLA-Typ gemeldet sind. Ist ein Spender mit passendem HLA-Typ gemeldet, müssen weitere HLA-Typisierungen aus Ihrem Blut und dem des potentiellen Spenders durchgeführt werden (Bestätigungstest), um die Übereinstimmung abzusichern. Erst wenn diese auch für eine weitgehende Übereinstimmung sprechen, kann die Transplantation konkret geplant werden. Aus diesem Ablauf ist es verständlich, dass die Planung einer Fremdspender-Transplantation in der Regel mehrere Monate dauert. Die mittlere Wahrscheinlichkeit, dass zufällig ein unverwandter Spender das gleiche HLA-Muster wie Sie hat, liegt bei 1:100.000, manchmal günstiger, leider manchmal aber auch sehr viel ungünstiger bei 1: 3 Millionen oder mehr. Aus diesem Grund ist es verständlich, dass weltweit sehr viele Knochenmarkspender gemeldet sein müssen (zur Zeit 5 Millionen), um möglichst vielen Patienten einen Spender zu vermitteln, und dass wir die Bevölkerung ermuntern, sich in solche Dateien aufnehmen zu lassen.

Entwicklung des Immunsystems im Verlauf der Transplantation und Maßnahmen zur Infektionsprophylaxe
Die Bildung von Abwehrzellen ist eine der Hauptaufgaben der Stammzellen des Knochenmarks. Durch die Vorbehandlung vor der KMT werden alle Abwehrzellen ausgeschaltet, die von Ihrem Knochenmark abstammen. So fallen die Leukozytenwerte in den ersten Tagen nach KMT auf Werte unter 100/µl. Umgekehrt dauert es nach Transplantation der Spenderstammzellen zwischen 12 und 20 Tagen, bis aus diesen Stammzellen wieder reife Leukozyten heranwachsen und die ersten einfachen Abwehrfunktionen übernehmen (sog. Take = Anwachsen des Transplantates). Bis zu diesem Zeitpunkt ist ein maximaler Infektionsschutz erforderlich, um Sie gegen bakterielle und Pilzinfektionen zu schützen; die Maßnahmen hierzu werden Ihnen in den einzelnen Kapiteln unseres Ratgebers erklärt. Aber auch nach dem Anwachsen des Transplantates und der Erholung der Leukozytenwerte dauert es vor allem nach allogener Transplantation noch etwa 4 bis 6 Monate, bis sich die feineren Abwehrfunktionen, vor allem die der Lymphozyten, erholen. Die Erholung des Immunsystems nach der Transplantation ist vergleichbar mit der Reifung des Immunsystems in einem ungeborenen bzw. neugeborenen Kind, das auch noch für längere Zeit einen besonderen Schutz braucht. So besteht in dieser Zeit nach Transplantation noch eine erhöhte Anfälligkeit vor allem für Virus- aber auch Pilzinfektionen, und es gelten noch eine Reihe von Vorsichts- und Überwachungsmaßnahmen, die Sie einhalten müssen. Danach kommt es zur zunehmenden Normalisierung des Abwehrsystems, die Hygienevorschriften können dann schrittweise nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt gelockert werden. Manche Abwehrfunktionen brauchen nach KMT allerdings bis zu 2 Jahre, bis sie sich erholen. So stellt sich die angemessene Reaktion auf eine Impfung erst nach diesem Zeitraum ein.
Grundsätzlich gilt deshalb nach KMT, dass Sie Infektionszeichen wie Fieber, Schüttelfrost, Husten immer ernst nehmen müssen und sich rasch, d.h. innerhalb weniger Stunden, mit Ihrem behandelnden Arzt in Verbindung setzen sollten, um das weitere Vorgehen (Antibiotikagabe, weitere Untersuchungen) abzusprechen.

Klinische Studien
Die allogene Stammzelltransplantation ist eine Behandlungsmaßnahme mit einer hohen Heilungschance, hat aber auch ein deutliches Risiko für das Auftreten von Komplikationen. Zur Reduktion der Risiken arbeiten wir am Universitätsklinikum auch wissenschaftlich, um diese Behandlungsmethode durch begleitende Untersuchungen noch besser verstehen zu lernen und daraus auch wieder neuere und bessere Therapieverfahren zu entwickeln. Deshalb kommen gerade bei der allogenen KMT immer wieder in der Entwicklung befindliche Behandlungs- und Prophylaxeverfahren zum Einsatz, die in Zusammenarbeit mit anderen deutschen und auch internationalen KMT-Zentren genau auf Ihre Wirkung geprüft werden sollen. Bei der autologen Stammzelltransplantation geht es häufig um die Optimierung der Hochdosistherapie. Solche Überprüfungen nennt man klinische Studien, und Sie werden häufig schon im Vorfeld der Transplantation gefragt werden, ob Sie bereit sind, an der einen oder anderen klinischen Studie teilzunehmen. Sie werden gebeten, Ihre Einwilligung hierzu schriftlich zu geben, können Sie aber jederzeit wieder zurückziehen. Auch bei Nichtteilnahme an einer Studie können Sie sicher sein, dass Sie nach der derzeit optimalen Standardtherapie behandelt werden. Dennoch bitten wir Sie um Ihre Unterstützung bei der Durchführung solcher Studien, die langfristig allen Patienten zugutekommen.
 

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Letzte Aktualisierung: 04.09.2017 | Online-Redaktion
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