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Forschungsaktivitäten des Labors für Stammzellen

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Die Forschungsgruppe:

Leiter: Dr. Jochen Grassinger
Mitarbeiter: Dr. Christina Hart, Dr. Roland Schelker, Dr. rer. nat Sabine Klatt, Gunnar Müller, Johann Barop

Forschungsschwerpunkte:

Die Arbeitsgruppe "Stammzellen" beschäftigt sich zum Einen mit der Regulation der physiologischen Blutbildung, zum Anderen aber auch mit der Charakterisierung von Leukämie- und Leukämiestammzellen (LSZ).

Aktuelle Projekte beinhalten die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze bei der Behandlung von akuten myeloischen Leukämien (AML), die auf die Modulation der Interaktion zwischen Leukämiestammzellen und den extrazellulären Matrixproteinen im Knochenmark der Patienten abzielt.
Zudem wird in Studien untersucht, wie die Mobilisierung von hämatopoetischen Stammzellen (HSZ) aus dem Knochenmark verbessert werden kann, die zur Transplantation nach Gabe einer Hochdosischemotherapie benötigt werden.
Geplant ist ein kliniknahes Projekt, bei dem das Homing von HSZ nach der allogenen Transplantation von HSZ zur Behandlung von Patienten mit Knochenmarksfibrose untersucht wird.

Im Mittelpunkt der experimentellen Ansätze steht dabei die Interaktion der physiologischen hämatopoetischen Stammzellen bzw. der Leukämiestammzellen mit dem Mikroenvironment (der "Stammzellnische") im Knochenmark.

Förderung:

- Regensburger Forschungsförderung in der Medizin (ReForM)

- BMWi im Rahmen des ZIM
- Abteilungsinterne Mittel

 

Schematische Darstellung der hämatopoetischen Stammzellnische im Knochenmark
Schematische Darstellung der hämatopoetischen Stammzellnische im Knochenmark
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Aktuelle Projekte der Arbeitsgruppe:

Projekt #1:
Untersuchung der Interaktion von Leukämiestammzellen mit dem Knochenmark-Mikroenvironment

J. Grassinger, C. Hart, R. Schelker, G. Müller

Mitte der 1990er Jahre konnte von der Arbeitsgruppe von Dr. John Dick, Kanada, in funktionellen Experimenten demonstriert werden, dass akute myeloische Leukämien hierarchisch aufgebaut sind. Somit wurde postuliert, dass an der Spitze der Leukämierkrankung eine Leukämiestammzelle (oder auch Leukämie-initiierende-Zelle) steht, die in vielerlei Hinsicht normalen blutbildenden Stammzellen gleicht. Möglicherweise sind diese Leukämiestammzellen, die eine Reihe von Resistenzmechanismen gegen Chemotherapie nutzen, die Ursache für Rezidive in initial efolgreich behandelten Patienten.
In diesem Projekt sollen nun diese Leukämiestammzellen weiter charakterisiert werden. Im Fokus steht dabei, inwieweit Leukämiestammzellen ähnliche regulatorische Signale von den Knochenmarksstromazellen bzw. extrazellulären Matrixproteinen im Knochenmark erhalten wie normale HSZ. Zudem wird untersucht inwieweit Mesenchymale Stammzellen aus dem Knochenmark von Leukämiepatienten das Wachstum und den Erhalt von Leukämiestammzellen modulieren können. Diese Untersuchungen können die Basis für die Entwicklung innovativer therapeutischer Ansätze für die Behandlung von akuten myeloischen Leukämien liefern.

Akute Myeloische Leukämie
Akute Myeloische Leukämie

 

Projekt #2:
Studie zur Verbesserung der Mobilisierung von hämatopoetischen Stammzellen
J. Grassinger, C. Hart, G. Müller

Hämatopoetische Stammzellen residieren im Knochenmark in einem speziellen Bereich (der "Nische"), die optimale Voraussetzungen für deren Wachstum bietet. Inzwischen ist weitläufig anerkannt, dass diese Stammzellnische aus einer Vielzahl von Zellen (z.B. Osteoblasten, Endothelzellen, Megakaryozyten, Stromazellen etc.) und extrazellulären Matrixproteinen (z.B. CXCL12, Osteopontin etc.) gebildet wird und im Bereich der endostalen Knochenmarksregion sitzt. Bisher wurden Stammzellen, die zur Transplantation nach Hochdosischemotherapie genutzt wurden, mit granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) in das periphere Blut mobilisiert. Dieses Medikament wirkt jedoch sehr unspezifisch.
In diesem Projekt soll nun untersucht werden, ob durch neue Medikamente, die spezifisch die HSZ aus der hämatopoetischen Stammzellnische mobilisieren können, mehr und eventuell auch biologisch bessere Stammzellen für die Behandlung von Patienten mit hämatologsichen Erkrankungen wie akuten Leukämien oder Plasmozytom gewonnen werden können.

Hämatopoese
Hämatopoese

Projekt #3:
Untersuchung des Homings von hämatopoetischen Stammzellen nach allogener Transplantation bei Patienten mit Knochenmarksfibrose
J. Grassinger, C. Hart, G. Müller, J. Barop

Die Voraussetzung für ein erfolgreiches Anwachsen von hämatopoetischen Stammzellen nach intravenöser Transplantation ist, dass diese effektiv im Knochenmark homen. Obwohl die Transplantation von HSZ seit vielen Jahren etabliert und sicher ist, kommt es dennoch vor, dass transplantierte HSZ nicht oder nur unzureichend im Knochenmark anwachsen, dies wird besonders bei Patienten mit Myelofibrose beobachtet.
In diesem geplanten Projekt soll nun das Homing von allogenen HSZ bei Patienten mit Myelofibrose untersucht werden. Denkbar ist, dass Proteinen, welche die transplantierten HSZ in das Knochenmark locken sollen, durch die Umbauprozesse im Knochenmark vermindert exprimiert werden. Möglicherweise können durch diese Untersuchungen nun Wege gefunden werden, die Effektivität der Stammzellen in das Knochenmark zu homen zu verbessern.


Osteopontinfärbung humaner Knochen
Osteopontinfärbung humaner Knochen

Ausgewählte Publikationen:

Ellis SL, Grassinger J, Jones A, Borg J, Camenisch T, Haylock D, Bertoncello I, Nillson SK. The relationship between bone, hematopoietic cells and vasculature. Blood. 2011 Aug 11;118(6):1516-24.

Jochen Grassinger, Gemma Haines, Brenda Williams, David N. Haylock und Susie K. Nilsson. Phenotypically identical Hematopoietic Stem Cells (HSC) isolated from different regions of the bone marrow (BM) have different biological potential. Blood. Oct 28; 116(17):3185-96.

Jochen Grassinger, David N Haylock, Melonie Storan, Gemma O Haines, Brenda Williams, Genevieve A Whitty, Andrew Vinson, Cheang Ly Be, Songhui Li, Esben S Sørensen, Patrick PL Tam, David T Denhardt, Dean Sheppard, Peter F Choong, Susie K Nilsson. Osteopontin is critical for the attraction, retention, regulation and release of hemopoietic stem and progenitor cells to, in and from their bone marrow niche in a process mediated by α9β1 and α4β1 integ rins. Blood. 2009 Jul 2;114(1):49-59.

Christina Hart, Jochen Grassinger, Reinhard Andreesen and Burkhard Hennemann. Erythropoietin (EPO) in combination with granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) improves mobilization-effectiveness and reduces costs during mobilization and transplantation of autologous hematopoietic progenitor cells. Bone Marrow Transplant. 2009 Feb;43(3):197-206.

 

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Letzte Aktualisierung: 19.02.2015 | Online-Redaktion
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