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Forschungsativitäten des Labors für
Tumor- und Immunzell- Metabolismus

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Kontakt:
Prof. Dr. Marina Kreutz

Molekulare Onkologie

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III

Universitätsklinikum Regensburg
Franz-Josef-Strauss Allee 11
93042 Regensburg
Tel.: +49 (0)941 944-5587 Fax: +49 (0)941 944-5593
e-mail: marina.kreutz@ukr.de

Mitarbeiter

  • Katrin Peter (Dr. rer. nat)
  • Kathrin Renner-Sattler (Dr. rer. nat)
  • Katrin Singer (Dr. rer. nat.)
  • Stephanie Färber (MTA)
  • Alice Peuker (MTA)
  • Gabriele Schönhammer (MTA)
  • Monika Wehrstein (MTA) 
  • Christina Bruss (M.Sc.)  
  • Carina Matos (M.Sc.)
  • Zugey Elizabeth Cardenas Conejo (M.Sc., DAAD fellowship)

 

Arbeitsgebiet I

Differenzierung und Aktivierung von Immunzellen im Tumormilieu:

  • Analyse der Rolle von Laktat als Immunmodulator in vitro und in vivo
  • Reaktivierung von Immunzellen durch pharmakologische Blockade des Laktatmetabolismus

Projektleitung: Prof. Marina Kreutz, Dr. Katrin Singer, Dr. Gudrun Köhl

Die Funktion von Tumor-infiltrierenden Immunzellen ist oftmals supprimiert und verschiedene Zytokine und Tumormetabolite wie Laktat spielen hierbei eine Rolle. Wir und andere Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass Laktat die Differenzierung von dendritischen Zellen und die Aktivierung von T-Zellen inhibiert. In diesem Projekt sollen mittels genomischer und proteomischer Methodik mögliche Mechanismen der Suppression untersucht werden. Darüber hinaus sollen die in vitro-Ergebnisse im Maus-Tumormodell in vivo bestätigt werden. Hierzu wurden Tumorzellen generiert, die durch genetische Manipulation vermindert Laktat sezernieren. Das Tumorwachstum sowie die Interaktion von T-Zellen mit diesen Tumorzellen soll u.a. mittels Intravitalmikroskopie analysiert werden. Parallel hierzu soll über pharmakologische Intervention in vivo die Laktatsekretion inhibiert und der Einfluss auf die Immunantwort bestätigt werden. Die gezielte pharmakologische Inhibition der Glykolyse und/oder anderer Stoffwechselwege stellt eine therapeutische Möglichkeit dar, die Eliminierung des Tumors direkt und/oder durch eine Aktivierung des Immunsystems zu erreichen.

Förderung DFG KFO262


Mitarbeiter: Almut Brand (M.Sc.), Gabriele Schönhammer (MTA)                                                  

Publikationen

Gottfried E., Kunz-Schughart L., Ebner S, Mueller-Klieser W, Hoves S, Andreesen R, Mackensen A, Kreutz M (2006). Tumor-derived lactic acid modulates dendritic cell activation and antigen expression. Blood, 107:2013-2021.

 

Fischer K, Hoffmann P, Voelkl S, Meidenbauer N, Ammer J, Edinger M, Gottfried E, Schwartz S, Rothe G, Hoves S, Renner K, Timischl B, Mackensen A, Kunz-Schughart L, Andreesen R, Krause SW, Kreutz M (2007) Inhibitory effect of tumor cell derived lactic acid on human T cells. Blood, 109:3812-3819. 

 

Dietl K, Renner K, Dettmer K, Timischl B, Eberhart K , Dorn C, Hellerbrand C, Kunz-Schughart L, Oefner P, Andreesen R, Gottfried E, Kreutz M (2010). Tumor-derived lactic acid and acidification inhibit TNF secretion of human monocytes: role of glucose metabolism. J Immunol Feb 1;184(3):1200-9. 

 

Singer K, Kastenberger M, Gottfried E, Hammerschmied C, Büttner M, Aigner M, Seliger B, Walter B, Schlösser H, Hartmann A, Andreesen R,  Mackensen A and Kreutz M  (2011). Warburg phenotype in renal cell carcinoma: High expression of glucose-transporter 1 (GLUT-1) correlates with low CD8+ T-cell infiltrate in the tumor. Int J Cancer  May 1;128(9):2085-95. 

M Singer K, Gottfried E, Kreutz M, Mackensen A (2011). Suppression of T cell responses by tumor metabolites. Cancer Immunol. Immunother. Mar;60(3):425-31. Review

 

Mendler AN, Hu B, Prinz PU, Kreutz M, Gottfried E, Noessner E (2012).Tumor lactic acidosis suppresses CTL function by inhibition of p38 and JNK/c-Jun activation. Int J Cancer. Aug 1;131(3):633-40. doi: 10.1002/ijc.26410. 

 

Gottfried E, Lang SA, Renner K, Bosserhoff A, Gronwald W, Rehli M, Einhell S, Gedig I, Singer K, Seilbeck A, Mackensen A, Grauer O, Hau P, Dettmer K, Andreesen R, Oefner PJ, Kreutz M. (2013) New aspects of an old drug--diclofenac targets MYC and glucose metabolism in tumor cells. PLOS ONE. Jul 9;8(7).

 

Peter K, Rehli M, Singer K, Renner-Sattler K, Kreutz M. Lactic acid delays the inflammatory response of human monocytes. (2015) Biochem Biophys Res Commun. Feb 13;457(3).

 

Arbeitsgebiet II 

Immunmetabolomik

Projektleitung: Prof. Marina Kreutz, Dr. Kathrin Renner

Immunzellen sind von zentraler Bedeutung für die Abwehr von Fremdorganismen wie z.B. Bakterien und Tumorzellen. Um eine optimale Immunantwort zu gewährleisten, müssen Immunzellen differenzieren und aktiviert werden. Veränderungen im Stoffwechsel (Metabolismus) der Immunzellen sind die Grundlage für diese Aktivierungs- bzw. Differenzierungsvorgänge. Neue Studien im murinen System legen nahe, dass das metabolische Profil von aktivierten Immunzellen dem von Tumorzellen in manchen Aspekten ähnelt. Insbesondere der hohe Glukoseverbrauch und die damit zusammenhängende hohe Laktatfreisetzung der Tumorzelle können kompetitiv die Immunfunktion stören. Daher ist eine genaue Untersuchung des Zusammenspiels von Stoffwechselaktivität der Immunzelle und ihrer Funktion die Voraussetzung für die Entwicklung von spezifischen anti-metabolischen Tumortherapien. Solche Therapieansätze sollen den Metabolismus der Tumorzelle beeinflussen und gleichzeitig die Immunantwort erhalten.
Bisher sind die metabolischen Veränderungen in humanen Immunzellen bei Aktivierung oder Tumorentwicklung nur unzureichend untersucht. Ziel dieses Projekts ist es daher, Stoffwechselvorgänge verschiedener Immunzellen zu analysieren sowie Unterschiede zwischen normalen und entarteten Immunzellen (Leukämiezellen) zu definieren. Medikamente, die gezielt bestimmte Stoffwechselvorgänge in Tumorzellen blockieren, stellen eine effektive Therapiemöglichkeit dar und könnten zudem zu einer Reaktivierung der Immunantwort führen.

Förderung über RCI

Förderung DFG KFO 262

Mitarbeiter:
Stephanie Färber (MTA), Christina Bruss (M. Sc.)

Publikationen:

Fischer K, Hoffmann P, Voelkl S, Meidenbauer N, Ammer J, Edinger M, Gottfried E, Schwartz S, Rothe G, Hoves S, Renner K, Timischl B, Mackensen A, Kunz-Schughart L, Andreesen R, Krause SW, Kreutz M (2007) Inhibitory effect of tumor cell derived lactic acid on human T cells. Blood, 109:3812-3819.  

 

Dietl K, Renner K, Dettmer K, Timischl B, Eberhart K , Dorn C, Hellerbrand C, Kunz-Schughart L, Oefner P, Andreesen R, Gottfried E, Kreutz M (2010). Tumor-derived lactic acid and acidification inhibit TNF secretion of human monocytes: role of glucose metabolism. J Immunol Feb 1;184(3):1200-9. 

 

 Eberhart K, Renner K, Ritter I, Kastenberger M, Singer K, Hellerbrand C, Kreutz M, Kofler R, Oefner PJ (2009). Low doses of 2-deoxy-glucose sensitize acute lymphoblastic leukemia cells to glucocorticoid-induced apoptosis. Leukemia, Nov;23(11):2167-70.

Schmidl C, Renner K, Eder R, Peter K, Timo Lassmann T, Balwierz PJ, Itoh M, Nago-Sato S, Kawaji H, Carninci P, Suzuki H, Hayashizaki A, Andreesen R, Hume DA, Hoffmann P, Forrest ARR, Kreutz MP, Edinger M, Rehli M,for the FANTOM consortium (2013) Transcription and enhancer profiling in human monocyte subsets Blood Blood. 2014 Apr 24;123(17)

Peter K, Rehli M, Singer K, Renner-Sattler K, Kreutz M. Lactic acid delays the inflammatory response of human monocytes. (2015) Biochem Biophys Res Commun. Feb 13;457(3)

 

Arbeitsgebiet III 

Regulation der "Graft versus Host disease" (GvHD) durch NOD2/CARD15 und Vitamin D3 im Rahmen der Stammzelltransplantation

Projektleitung: Prof. Marina Kreutz, Prof. Ernst Holler, Dr. Katrin Peter 

Polymorphismen von NOD2/CARD15 und niedrige Vitamin D3-Spiegel sind mit dem Auftreten der GvHD nach allogener Stammzelltransplantation assoziiert. Neuere Daten unserer Transplantationseinheit zeigen, dass Patienten nach Hochdosis-Vitamin D3-Supplementierung bis Tag 100 keine schwere GvHD entwickeln. Grundlage dieses Projekts ist die Hypothese, dass Varianten des "pattern recognition" Rezeptors NOD2/CARD15 sowie die Expression bestimmter Vitamin D-metabolisierender Enzyme bzw. die hieraus resultierenden Vitamin D3-Serumspiegel der Patienten die Immunantwort und damit das Auftreten der GvHD entscheidend mitbestimmen. Um diese Frage zu klären, analysieren wir den Einfluss der Vitamin D3-Supplementierung und des NOD2/CARD15-Status auf die Zusammensetzung und Funktion der Immunzellen im Blut sowie in GvHD-Zielorganen wie Haut/Darm. Weiterhin soll in vitro der Einfluss von NOD-Liganden in Kombination mit Vitamin D3 auf die Differenzierung und Aktivierung von regulatorischen T-Zellen untersucht werden.

Förderung DFG KFO 243

Mitarbeiter:
Carina Matos (M. Sc.) 

Alice Peuker (MTA)                                                                       

Publikationen:
Kreutz, M.; Eissner, G.; Hahn, J.; Andreesen, R.; Drobnik, W.; Holler, E. (2004): Variations in 1 alpha,25-dihydroxyvitamin D3 and 25-hydroxyvitamin D3 serum levels during allogeneic bone marrow transplantation. In: Bone Marrow Transplant 33 (8), S. 871–873.
Kreutz, Marina; Karrer, Sigrid; Hoffmann, Petra; Gottfried, Eva; Szeimies, Rolf-Markus; Hahn, Joachim et al. (2012): Whole-body UVB irradiation during allogeneic hematopoietic cell transplantation is safe and decreases acute graft-versus-host disease. In: J Invest Dermatol 132 (1), S. 179–187.

 

 

Website: RCI     TuMet

Arbeitsgebiet IV 

Wirkung des Oncometaboliten D-2-HG auf Immunzellen und Tumorzellen

Projektleitung: Prof. Marina Kreutz 

Bei verschiedenen Tumoren wurden somatische Mutationen der Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) beschrieben. Die IDH katalysiert normalerweise die Umsetzung von Isocitrat zu Ketoglutarat (α-KG), während die mutierte Form der IDH alternativ in einer Redoxreaktion α-KG zu 2-Hydroxyglutarat (D-2-HG) umsetzen kann. D-2-HG wird als „Onkometabolit“  beschrieben, da es vor allem im Serum von Tumor Patienten mit mutierter IDH auftritt. IDH Mutationen scheinen wichtig für die Prognose von Tumorpatienten zu sein. Während beim Glioblastom IDH1 (R132) Mutationen mit einer besseren Prognose korrelieren, wird für IDH2 (R172, R140) Mutationen bei der AML Gegenteiliges beschrieben. Es ist unzureichend untersucht, worauf diese scheinbare Diskrepanz zurückzuführen ist. Eine direkte Wirkung des Onkometaboliten D-2-HG auf die Proliferation von Tumorzellen wurde bisher nicht eindeutig nachgewiesen. Allerdings gibt es verschiedene Dioxygenasen (z.B. TET2, KDM, Prolyl-Hydroxylase) für die α-KG als Kofaktor wirkt und es wird vermutet, dass D-2-HG kompetitiv die Enzymaktivität dieser Dioxygenasen stört. Hierdurch kommt es z.B. zu einer verstärkten Methylierung von CpG Inseln und Histonen, wodurch die Zelldifferenzierung gestört werden kann. Parakrine Effekte von D-2-HG zum Beispiel auf Immunzellen sind wenig untersucht, könnten aber für die Prognose von Patienten wichtig  sein. In diesem Projekt werden mögliche Effekte von 2-HG auf Immunzellen sowie Tumorzellen analysiert.

Förderung DFG KFO 262

Mitarbeiter: Monika Wehrstein, Zugey Elizabeth Cardenas Conejo (DAAD Stipendium) 


Website: RCI     TuMet

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Letzte Aktualisierung: 13.03.2015 | Online-Redaktion
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