Forschungsativitäten des Labors für
(Tumor-)Metabolismus und Immunzellfunktion
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Die Arbeitsgruppe von Marina Kreutz beschäftigt sich mit zwei Themenkomplexen. Ein Schwerpunkt sind Untersuchungen zur regulatorischen Funktion des 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 für den Differenzierungsprozeß von dendritrischen Zellen und seine Rolle bei der Entstehung der "Graft versus host disease". Ein weiterer Schwerpunkt sind Analysen zur Modulation verschiedener Immunzellen durch Tumormetabolite wie z.B. Milchsäure/Laktat. Der Arbeitsgruppe gehören neben Prof. Dr. M. Kreutz ein Postdoc, 2 naturwissenschaftliche Doktoranden, 2 medizinische Doktoranden und 3 medizinisch-technische Assistentinnen an.
Modulation der Differenzierung und Aktivierung dendritischer Zellen durch das Tumormilieu - Untersuchungen in einem dreidimensionalen Tumorsphäroid Kokultur Modell
Mitarbeiter: Alexandra Müller (MTA),
Katrin Dietl (naturwiss. Doktorandin) Leitung: Prof. Dr. Marina Kreutz
Förderung: DFG KR1418/6-4: BATIIa/2, BatVa/b,
26.500 Euro Sachmittel
Im Rahmen des Projektes werden dendritische Zellen (DC) mit Tumorzellen in einem dreidimensionalen Tumorsphäroid untersucht. Ziel der Untersuchungen ist es, Unterschiede zwischen "normalen" und tumorassoziierten DC zu charakterisieren und Faktoren zu definieren, die tumorassoziierte DC in ihrer Aktivität und Differenzierung beeinflussen. In den bisherigen Untersuchungen fanden wir in Melanomsphäroiden eine deutliche Suppression der DC Differenzierung, wobei keiner der bisher identifizierten Faktoren wie z.B. IL-6, IL-10 oder VEGF für diesen Effekt verantwortlich war. Es zeigte sich, dass Tumorsphäroide große Mengen an Milchsäure sezernieren und wir konnten Milchsäure als einen wichtigen Faktor identifizieren, der sowohl die Differenzierung als auch die Aktivierung von DC inhibiert. Im kommenden Antragszeitraum soll der Mechanismus der Milchsäure-vermittelten Suppression auf DC, sowie der Einfluß auf verschiedene T-Zell Populationen (CD4+, CD8+, regulatorische T-Zellen) untersucht werden. Sollte sich Milchsäure als wichtiger Mediator des "Immunescape" bei DC und T-Zellen bestätigen, so wäre eine Inhibition der Milchsäure Produktion als therapeutische Option denkbar.
Die Rolle von 1,25-Dihydroxyvitamin D3 für die Entwicklung der akuten "Graft versus Host Erkrankung" (GvHD) nach allogener Stammzelltransplantation
Mitarbeiter: Alice Peuker (MTA)
Leitung: Prof. Dr. Marina Kreutz
Förderung: Sander Stiftung: BATVb/2,
30.000 Euro Sachmittel für 2 Jahre
Bestimmte Polymorphismen des Vitamin D Rezeptors (VDR) korrelieren mit dem Auftreten einer akuten GvHD und im Tiermodell verhindern 1,25(OH)2D3 Analoga die akute GvHD. Wir konnten zeigen, dass der Serumspiegel von 1,25(OH)2D3 in der aplastischen Phase der Knochenmarkstransplantation signifikant abfällt und sich erst nach Rekonstitution der Spender-Hämatopoese wieder normalisiert. Dies deutet daraufhin, dass die extrarenale Produktion von 1,25(OH)2D3, z.B in Monozyten, von Bedeutung für das Aufrechterhalten des Serumspiegels sein kann. Sehr niedrige Serumspiegel fanden sich vor allem bei Patienten mit höhergradiger GvHD. Da eine extrarenale Synthese von 1,25(OH)2D3 auch in der Haut und im Darm beschrieben wurde, beides Zielorgane der akuten GvHD, vermuten wir einen Zusammenhang zwischen (verminderter) lokaler Synthese und dem Auftreten einer akuten GvHD. Ziel dieses Projektes ist es (1) die Expression der 1α-Hydroxylase in Darm und Haut während einer akuten GvHD immunhistochemisch zu dokumentieren und (2) die Regulation dieses Enzyms durch Medikamente, z.B. CsA, in vitro zu analysieren, (3) zu untersuchen ob Polymorphismen der 1α-Hydroxylase mit dem Auftreten einer GvHD korrelieren, (4) die Modulation der T-Zellaktivierung, insbesondere regulatorischer T-Zellen, durch 1,25(OH)2D3 zu untersuchen.
Analyse und pharmakologische Modulation des Tumormikromilieus: Effekte auf die Aktivierung/ Differenzierung von myeloiden Zellen im Tumor
Mitarbeiter: Michael Kastenberger (naturwiss. Doktorand) ,
Dr. Eva Gottfried (wiss. Mitarbeiterin)
Leitung: Prof. Dr. Marina Kreutz
Förderung: Reform C Projekt : 2 x BATIIa/2, für 3 Jahre
Tumorzellen modulieren über sezernierte Metaboliten die zellulären Komponenten des Tumorstromas, v.a. Immun- und Endothelzellen. Die Inhibition bestimmter Stoffwechselwege des Tumors stellt daher einen wichtigen Ansatz zur Therapie immunogener Tumore dar. Eine Elimination des Tumors ist hierdurch direkt und/oder durch eine Aktivierung des Immunsystems möglich. Im Rahmen dieses Projektes werden wir
i) mit den Zentralprojekten eine metabolische Charakterisierung ("metabolic fingerprinting") verschiedener Tumorsphäroide (und Primärtumore) durchführen,
ii) den Einfluss der verschiedenen Metabolite allein, oder in den tatsächlich im Tumor vorliegenden Kombinationen, auf die Aktivierung/Differenzierung humaner Monozyten untersuchen. Immunsuppressive Metabolite werden im MCTS-Kokulturmodell gezielt inhibiert, um zu klären, ob dadurch eine Reaktivierung der Immunzellaktivität möglich ist,
iii) durch genetische Manipulation (z.B. LDH Überexpression, dadurch hohe Laktat Sekretion bzw. LDH Suppression durch siRNA) werden Mauszelllinien generiert, die sowohl in vitro als auch später in vivo im Mausmodell auf ihre immunsuppressive Wirkung getestet werden.
Letzte Aktualisierung: 22.04.2009 | Online-Redaktion
