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Forschungsaktivitäten des Labors für experimentelle allogene KMT

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Klinische Entwicklung:

Erstmals konnten 2008 68 allogene Stammzelltransplantationen durchgeführt werden. Dies wurde im Wesentlichen durch den Ausbau der Kooperation mit der Klinik für Rheumatologie am Asklepiosklinikum in Bad Abbach (Leitung Prof. Dr. M. Fleck) möglich. Die dort eingerichtete Intermediate Care Station für stammzelltransplantierte Patienten, die gemeinsam von der Abteilung Hämatologie/Intern. Onkologie und der Klinik für Rheumatologie betreut wird, konnte mit 7 Betten den vollen Betrieb aufnehmen. Unterstützt wird das Programm zusätzlich durch die Fortführung des Programms zur Integrierten Versorgung stammzelltransplantierter Patienten, das durch die AOK getragen wird und die frühe ambulante Betreuung transplantierter Patienten erlaubt.

Ein Höhepunkt im Jahr 2008 war die Feier des 10-jährigen Jubiläums der allogenen Stammzelltransplantation. In einem Festssymposium hielten Herr Prof. Dr. H.J. Kolb und Herr Prof Dr. J.L.M. Ferrara als befreundete und fördernde auswärtige Wissenschaftler neben allen Mitarbeitern der Transplantation Vorträge, anschließend wurde ein großes Patientenfest mit vielen Einlagen von Patienten und Mitarbeitern gefeiert.

Die Leistungen der Arbeitsgruppe wurde durch die Bewilligung eines Antrags an die Jose Carreras Leukämie Stiftung auf Einrichtung eines Jose Carreras Therapie- und Forschungsschwerpunkts "Kompetenzzentrum GvHD Regensburg" im Oktober gewürdigt. Verbunden mit der Förderung sind die Einrichtung einer Dokumentarstelle sowie einer W2-Professur.

 

Bedeutung von NOD2/CARD15 Mutationen für die Rekonstitution des intestinalen Immunsystems

Mitarbeiter:                PD Dr. Frauke Bataille, Dr. Karin Landfried, 
                                 Dr. Kathrin Kosovac, Prof. Dr. Ernst Holler Förderung:                 Wilhelm Sander Stiftung
Personalmittel:           1BAT II a, 1BAT Vc

Ausgehend von der Beobachtung, dass NOD2/CARD15 Mutationen einen Risikofaktor für das Auftreten von schwerer GvHD darstellen, wurden in diesem Projekt retro- und prospektiv Darmbiopsien von Patienten nach allogener Stammzelltransplantation immunhistologisch untersucht. Dabei bestätigte sich einerseits der Befund, dass mit der Schwere der GvHD ein Verlust an CD4-T Zellen und auch an FoxP3 positiven regulatorischen Zellen einhergeht, während das CD8 Infiltrat und die resuliterende epitheliale Apoptose zunehmen. Überraschenderweise zeigte sich, dass eine Empfänger NOD2/CARD15 Mutation zu einem weiteren, in der multivariaten Analyse unabhängigen Verlust an CD4-Zellen und Neutrophilen führt. Daraus resultieren wesentliche Hypothesen für die Pathophysiologie der Darm-GvHD, die jetzt in mehreren Folgeprojekten überprüft werden: 1) Die GvHD stellt einen Verlust an protektiven, für die Homöostase der intestinalen Inflammation relevanten CD4 Populationen dar. 2) Die NOD2/CARD15 Expression in epithelialen und antigen-präsentierenden Zellen ist maßgeblich an der Rekrutierung dieser CD4-Zellen beteiligt.

 

Analyse der Pathophysiologie endothelialer Komplikationen nach Stammzelltransplantation

Verbundprojekt Regensburg – Barcelona

Mitarbeiter:
Barcelona:                 Prof. Enric Carreras, Dr. Maria Diaz Regensburg:              Prof. Ernst Holler, Dr. Altug Kesikli,
                                Sabine Dickhoefer
München:                  Prof. Dr. Günther Eissner
Förderung:                Deutsche Jose Carrerass Leukämiestiftung Personalmittel:          1E13 (Biologin, Barcelona), 1E9 (Regensburg)

Prof. Enric Carreras ist einer der ausgewiesenen Experten auf dem Gebiet endothelialer Komplikationen nach Stammzelltransplantation, so dass aus diesem kooperativen Projekt erhebliche Synergismen zu erwarten sind. In beiden Kliniken werden Serumproben von Patienten zu verschiedenen Phasen nach autologer und allogener SZT gesammelt und in in vitro Assays an Endothelzellkulturen auf die Induktion von Gerinnungsaktivierung, Inflammation und endothelialer Apoptose untersucht. Zusätzlich werden zelluläre Assays bei Patienten mit GvHD durchgeführt, um die direkte Alloreaktion gegen das Endothel zu belegen und die beteiligten Zellpopulationen zu identifizieren.

 

Projekte der Europäischen Kommission

Marie Curie Forschungs Netzwerk "Transnet" und Forschungsnetzwerk unter Einbindung kleiner Unternehmen "Stemdiagnostics"

Thema: New Methods for prediction and monitoring of graft-versus-host disease and related complications following allogeneic SCT

Projektkoordinator:    Prof. Dr. Ann M. Dickinson, Newcastle Mitarbeiter:                Dr. Altug Kesikli, Constanze Winter, 
                                Dr. Gerhard Hildebrandt, Prof. Dr. Ernst Holler Personalmittel:           1BATII a/2; 1BATVc

Beide Projekte stellen eine Fortentwicklung der seit 10 Jahren etablierten Eurobank dar, in der prospektiv und anonymisiert DNA Proben von Spendern und Empfänger, Seren und Zellen von stammzelltransplantierten Patienten gesammelt werden. Aus den DNA Proben werden Polymorphismus-Analysen durchgeführt, um neue genetische Risikofaktoren der GvHD zu identifizieren. Gegenwärtig werden SNPs aus dem Bereich des Inflammasoms, z.B. der NALP-Proteine, analysiert. Aus Zellen und Biopsien werden Mikroarrays durchgeführt, um NOD2/CARD15 abhängige Signalkaskaden bei der GvHD zu charakterisieren. Mittels Proteomics aus regelmäßig gesamelten Urinporben konnte 2 Wochen vor klinischer Manifestation ein GvHD-spezifisches Muster identifiziert werden, das jetzt Grundlage einer prospektiven Studie zur prä-emptiven Therapie der GvHD wird.

 

Toleranzinduktion und Prävention von Graft versus Host Disease durch in vitro Modulation von Antigen präsentierenden Zellen mit immun-modulatorischen Substanzen oder mit alloreaktiven NK Zellen

Mitarbeiter:       Heidemarie Brand, Martina Köhler, 
                        Prof. Dr. Marina Kreutz, Prof. Dr. Gabriele Multhoff
Verantwortlich:  Dr. Ute Schulz, Prof. Dr. Ernst Holler
Förderung:        Deutsche Krebshilfe
Personalmittel:  1BAT IIa, 1BATVc

Im Rahmen dieses von der Krebshilfe geförderten Projektes war die Zielsetzung, die immunmodulatorischen Eigenschaften von Interleukin 10 (IL-10), sowie die Anwendung von Cobalt-Protoporphyrin IX, das zur Induktion von Hämoxgenase 1 führt und die Zugabe von Vitamin D und dessen Derivaten sowohl auf eine mögliche toleranzinduzierende Wirkung bei antigen-präsentierenden Zellen (APC), als auch auf ihren Einfluß auf natürliche Killerzellen (NK) hin zu untersuchen. Hinsichtlich der Modulation von NK Zellen und APCs mit IL-10 konnte ein synergistischer Effekt auf die Effektoreigenschaften von NK Zellen gefunden werden, wenn beide Zelltypen mit IL-10 moduliert wurden. IL-10 steigert dabei die lytische Kapazität von NK Zellen gegenüber autologen und allogenen Monozyten. Dieser Effekt wird unterstützt durch eine IL-10 abhängige Hochregulierung der Expression von NKG2D Liganden auf Monozytenseite und von NKG2D auf NK Zellseite. Weiterhin konnte die IL-10 abhängige Steigerung der lytischen Kapazität autologer und allogener Monozyten durch NK Zellen effektiv durch blockierende Antikörper für NKG2D Liganden revertiert werden, was einen weiteren Hinweis auf den zugrundeliegenden Mechanismus gibt.

 

Untersuchung von Biomarkern und Pathomechanismen der chronischen Graft-versus-Host-Krankheit

Verantwortlich:           Prof. Dr. Ernst Holler, PD. Dr. Daniel Wolff Mitarbeiter:                Martina Köhler, Nicole Hofmeister Kollaboration:            Prof. Dr. Martin Fleck
Förderung:                Sanderstiftung Förderantrag Nr 2008-081.1 Personalmittel:          ½ E9

Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantationen (HSZT) sind bedingt durch immunologische Komplikationen, insbesondere der chronischen Graft-versus-Host-Krankheit (cGVHD), mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität assoziiert. Während die akute GVHD zunehmend besser in ihrer Pathophysiologie charakterisiert ist, sind die Kenntnisse zur Pathophysiologie der cGVHD limitiert. Einer der wesentlichen Gründe für die fehlende Kenntnis der Pathophysiologie der cGVHD war neben dem Fehlen geeigneter Tiermodelle bisher die unzureichende klinische Charakterisierung der Patienten, wobei die cGVHD eine erhebliche Variabilität bezüglich des klinischen Bildes und der Prognose aufweist. Dies ist ein Hinweis, dass sich unter der Diagnose cGVHD pathophysiologisch unterschiedliche Krankheitsentitäten verbergen. Ziel des Forschungsvorhabens ist die Untersuchung einer klinisch nach den NIH-Kriterien gut definierten Patientenpopulation mit cGVHD bezüglich des Immunstatus (B- und T-Zell-Subpopulationen). Insbesondere wird die thymale Funktion und die B-Zell-Regeneration untersucht, um pathophysiologisch verschiedene Krankheitsentitäten nicht nur klinisch, sondern auch bezüglich der Immunfunktion besser differenzieren zu können. Zusätzlich soll die Korrelation der B-Zell- und T-Zell-Regeneration mit der Immunantwort nach Vakzination nach allogener HSCT sowie der Einfluss von Polymorphismen des TLR/ NOD Systems auf die Impfantwort nach allogener HSZT untersucht werden.

 

Studien zur Lebensqualität und zum NIH-Konsensus-Prozess Chronische GvHD :

Verantwortlich:           PD Dr Daniel Wolff

Von Regensburg ausgehend und unter der Leitung von PD Dr. D Wolff werden zwei Studien durchgeführt, deren Ziel die Validierung der Lebensqualität und die deutschsprachige Umsetzung des NIH Konsensusprozesses sind. Dies ist zum einen eine multizentrische Studie zur Validierung des FACT-BMT, des HAP-Aktivitätsbogen und NIH-Stagingbogens zur chronischen GVHD in deutscher Sprache. Der Einfluss der Physiotherapie wird in der Studie "Prospektive Evaluation der physischen Leistungsfähigkeit und Lebensqualität vor und im Verlauf nach intensiver Chemotherapie oder nach allogener Blutstammzelltransplantation" untersucht.

 

Jose Carreras Leukämie Stiftungs Osteuropa-Projekt zur Förderung des Aufbaus der allogenen Stammzelltransplantation am Institut Fundeni in Rumänien

Mitarbeiter:                 Prof. Dr. Ernst Holler, PD Dr. Daniel Wolff, 
                                 Dr. Joachim Hahn
Personalmittel:           1 BAT II a

Das Twining Projekt mit dem Institut Fundeni in Bukarest wurde auch 2008 mit site visits und zweiwöchigen Videokonferenzen, in denen alle in Bukarest allogen transplantierten Patienten besprochen werden, fortgeführt. Höhepunkt war die Organisation und Durchführung einer Konferenz über "Indications and principles of stem cell transplantation" gemeinsam mit der rumänischen Gesellschaft für Hämatologie, dem EBMT-Outreach Kommitte und der Jose Carreras Stiftung, in der die Erkenntnisse des Twining Projekts und die aktuellen Standards allen interessierten rumänischen Kollegen zugänglich gemacht wurden. Diese ganztägige Konferenz   fand am 02.10.2008 in Sinaia statt und wurde von ca 100 Kolleginnen und Kollegen besucht.

 

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Letzte Aktualisierung: 08.04.2009 | Online-Redaktion
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