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Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde

Immuntherapien für degenerative Augenerkrankungen

Visusminderungen und Erblindungen finden sich häufig bei den klinisch vielfältigen Krankheitsbildern der degenerativen Netzhauterkrankungen, die derzeit nicht oder nur unzureichend therapierbar sind.
Die häufigste Form der senilen Visusbeeinträchtigungen in westlichen Industriestaaten ist die altersabhängige Makuladegeneration (AMD). Sie betrifft über vier Millionen Menschen in Deutschland. Bei allen degenerativen Netzhautdystrophien stellt das pathologische Zusammenspiel von genetischen Prädispositionen, Umweltfaktoren und komplexen Stoffwechselwegen eine Herausforderung für die Therapie und Prävention dar.

Die Arbeitsgruppe „Immuntherapien für degenerative Augenerkrankungen“ hat sich eine patientenorientierte Forschung und Therapieentwicklung für chronische, neurodegenerative Erkrankungen des Netzhaut/Pigmentepithel/Aderhaut-Komplexes zum Ziel gesetzt. Immuntherapien sind bereits für unterschiedliche Krankheitsbilder erfolgreich, was diverse zugelassene monoklonale Antikörper in Europa und den USA zeigen. Darunter sind auch Präparate zur Behandlung der neovaskulären AMD. Wirksame Behandlungen der atrophischen AMD, einer häufig vorkommenden späten Form der AMD, sind nicht vorhanden, werden aber seit vielen Jahren dringend von Patienten erwartet (Volz & Pauly, 2015).

Die interagierenden, pathologischen Mechanismen des Immunsystems, Lipidstoffwechsels und die Antworten auf oxidativen Stress sind Angriffsziele für blockierende oder stimulierende Antikörpertherapien (Pujol-Lereis et al., 2015). Als Risikofaktoren für die Entstehung der AMD sind neben Alter und Rauchen auch genetische Veränderungen der alternativen Komplementkaskade identifiziert worden (Weber et al., 2014). Die alternative Komplementkaskade ist ein angeborener Weg des Immunsystems, der eine lokale Entzündung im Auge induzieren kann. Eine akute Entzündungsreaktion ist hilfreich zur Beseitigung von Stoffwechselendprodukten, aber eine chronische Aktivierung des Komplementsystems kann zur pathologischen Schädigung des Gewebes führen.

Kürzlich konnten wir zeigen, dass monoklonale Antikörper gegen Properdin das alternative Komplementsystem in vitro inhibieren können (Pauly et al., 2014). Diese Antikörper werden aktuell in weiteren Testverfahren auf ihren potentiellen Einsatz beim Menschen getestet.

Zusätzlich werden dem Komplementfaktor H (CFH) und den CFH-verwandten Proteinen (CFHR) 1 und 3 Schlüsselrollen bei der AMD zugeordnet. Die Deletion der CFHR3/1-Gene implizierte einen protektiven Effekt für die AMD, aber der genaue Einfluss von CFHR1 und 3 auf die Pathogenese der Erkrankung wurde bis jetzt nicht untersucht. Unser Ziel ist es, mittels monoklonaler Antikörper diese Zielproteine der Komplementkaskade zu beeinflussen, um eine Abschwächung der Entzündung im Auge bei der AMD zu bewirken.

Entsprechend den Erkenntnissen aus genomweiten Assoziationsstudien der letzten Jahre, dass das Komplementsystem eine Schlüsselrolle bei Erkrankungen des älteren Auges spielt, könnte unsere Forschung neuartige Zielproteine und Werkzeuge für die Entwicklung von verbesserten Versorgungsmöglichkeiten für die Gen- oder Antikörper-basierte AMD-Therapie liefern. Durch die Applikation von Immuntherapeutika wollen wir möglichst früh in das Krankheitsgeschehen eingreifen und Patienten helfen.

Leitung: Dr. rer. nat. Diana Pauly
E-Mail: diana.pauly@ukr.de
Telefon: 0941 944-9228
  

Referenzen

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Micklisch S, Lin Y, Jacob S, Karlstetter M, Dannhausen K, Dasari P, von der Heide M, Dahse HM, Schmölz L, Grassmann F, Alene M, Fauser S, Neumann H, Lorkowski S, Pauly D, Weber BH, Joussen AM, Langmann T, Zipfel PF, Skerka C (2017). Age-related macular degeneration associated polymorphism rs10490924 in ARMS2 results in deficiency of a complement activator. J Neuroinflammation, 2017 Jan 5;14(1):4. doi: 10.1186/s12974-016-0776-3

Pujol-Lereis, L. M., Schäfer, N., Kuhn, L. B., Weber, B. H. F., Rohrer, B., & Pauly, D. (2016). Interrelation between oxidative stress and complement activation in models of age-related macular degeneration. Adv Exp Med Biol, 854:87-93. doi:10.1007/978-3-319-17121-0_13

Schäfer N, Grosche A, Reinders J, Hauck SM, Pouw RB, Kuijpers TW, Wouters D, Ehrenstein B, Enzmann V, Zipfel PF, Skerka C and Pauly D (2016) Complement Regulator FHR-3 Is Elevated either Locally or Systemically in a Selection of Autoimmune Diseases. Front. Immunol. 7:542. doi: 10.3389/fimmu.2016.00542 

Chen Q, Manzke M, Hartmann A, Büttner M, Amann K, Pauly D, Wiesener M, Skerka C, Zipfel PF (2015). Complement Factor H-Related 5-Hybrid Proteins Anchor Properdin and Activate Complement at Self-Surfaces. J Am Soc Nephrol, 27. doi:10.1681/ASN.2015020212

Pauly D, Hanack K. (2015). How to avoid pitfalls in antibody use. F1000Research, 4:691. doi:10.12688/f1000research.6894.1

Volz, C., & Pauly, D. (2015). Antibody therapies and their challenges in the treatment of age-related macular degeneration. Eur J Pharm Biopharm, 95(Pt B):158-72. doi:10.1016/j.ejpb.2015.02.020

Pauly, D., Nagel, B. M., Reinders, J., Killian, T., Wulf, M., Ackermann, S., … Weber, B. H. F. (2014). A novel antibody against human properdin inhibits the alternative complement system and specifically detects properdin from blood samples. PloS One, 9(5), e96371. doi:10.1371/journal.pone.0096371

Weber, B. H. F., Charbel Issa, P., Pauly, D., Herrmann, P., Grassmann, F., & Holz, F. G. (2014). The role of the complement system in age-related macular degeneration. Deutsches Ärzteblatt International, 111(8), 133–8. doi:10.3238/arztebl.2014.0133

 

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Letzte Aktualisierung: 12.07.2017 | Online-Redaktion
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