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Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde

Antikörper bei der Therapie der altersabhängigen Makuladegeneration

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Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist einer der Hauptgründe für Erblindungen in Deutschland. Diese multifaktorielle Erkrankung resultiert aus einem Zusammenspiel von Alter, Umwelt und genetischen Prädispositionen. Bei der Form der trockenen AMD kommt es durch die Kombination von oxidativem Stress, Mikroglia-Aktivierung  und einem verändertem Gleichgewicht des Zellstoffwechsels zur Ablagerung von modifizierten Proteinen, Amyloid-Beta und anderen Stoffwechselprodukten in Drusen zwischen dem retinalen Pigmentepithelium (RPE) und der Bruch-Membran (Abb. 1 A). Drusen behindern die Nährstoffversorgung des RPEs und der Photorezeptoren. Dadurch kann es zur chronischen Aktivierung des Komplementsystems kommen, was weitere Immunzellen anlockt. Diese Prozesse führen zum Zelltod in der Netzhaut. Die feuchte Form der AMD ist dagegen charakterisiert durch eine Neovaskularisierung, die die Bruch-Membran durchdringt und in den subretinalen Bereich einwandert (Abb. 1B). Vaskuläre, endotheliale Wachstumsfaktoren (VEGF), die durch Müllerzellen, RPE-Zellen und Immunzellen sezerniert werden, initiieren diese Mechanismen. Durch eine Ödembildung kann es dabei zur Gewebeschädigung kommen.
 

 
Abb. 1 Verschiedene Prozesse, die mit der AMD-Pathologie interagieren (Bruch`s m. – Bruch`s Membran, RPE – retinales Pigmentepithel, PRS – Photorezeptoren, ONL – äußere, nukleäre Schicht, OPL – äußere, plexiforme Schicht, INL – innere, nukleäre Schicht] (Die Grafik wurde freundlicherweise zur Verfügung gestellt von Effigos AG, Leipzig, Deutschland.)

Die Antikörper-basierte Therapie der feuchten AMD mit VEGF-Inhibitoren ist eine großartige Erfolgsgeschichte, die hoffen lässt auf wirkungsvolle Antikörperentwicklungen für noch nicht behandelbare andere AMD-Varianten. Derzeit befinden sich viele Antikörper gegen verschiedene Zielproteine in der präklinischen und klinischen Phase zur Entwicklung einer AMD-Therapie (Tab. 1, Abb. 2). Potentielle, hoffnungsvolle Antikörperkandidaten beeinflussen die Angiogenese, das Komplementsystem, Entzündungsprozesse oder die Ablagerung von Amyloid-Beta.
 

 
Tab. 1 Antikörper in der Entwicklung zur AMD-Therapie

Besonders die große Zahl der Komplementinhibitoren in der präklinischen Phase und der Antikörper Lampalizumab in der Phase III der klinischen Testung (Abb. 2) weist auf eine wichtige Rolle des Immunsystems bei der Entstehung der AMD hin. Es ist aber unwahrscheinlich, dass nur ein Medikament als Heilmittel für die verschiedenen AMD-Phänotypen gefunden wird. Vorstellbar ist eher eine Art Antikörperbaukastensystem, der eine Patienten-zugeschnittene Behandlung ermöglicht.
  

 
Abb. 2 Therapeutische Antikörper in verschiedenen Phasen zur AMD-Therapie Entwicklung

Die therapeutischen Antikörper unterscheiden sich nicht nur in ihren Zielproteinen, sondern auch in der Struktur (Abb. 3). Der nicht-humane Anteil der Aminosäuresequenz nimmt dabei von Mausantikörpern (-o-) über chimäre Antikörper (-xi-) und humanisierte Antikörper (-zu-) zu vollständig humanen Antikörpern (-u-) ab. Das Zusammenspiel von applizierten Antikörpern und der Aktivierung des Immunsystems kann besonders bei der AMD eine Rolle spielen, da die Blut-Augen-Schranke unterbrochen sein kann. Die Immunogenität der Antikörper ist dabei von humanen Antikörpern über humanisierte und chimäre Antikörper zu Mausantikörpern ansteigend.
  

 
Abb. 3 Struktur therapeutischer Antikörper

Die Antikörperentwicklung ist aber nicht nur mit der Spezifität oder Immunogenität eines Antikörpers konfrontiert, sondern viele verschiedene theoretische, technische und Studien-relevante Hürden müssen bei der Therapieentwicklung für die AMD genommen werden (Abb. 4). Vor einer Antikörperherstellung müssen beispielsweise für die Auswahl eines erfolgsversprechenden Zielproteins folgende Parameter berücksichtigt werden: Zielsignalweg, Wirkungsort und die Strategien zur präklinischen Entwicklung. Die Basis für einen Langzeiterfolg des Medikamentes sind außerdem die richtige Antikörperform und eine passende Darreichungsform, die gleichzeitig eine Patientenzufriedenheit fördern und eine effiziente Wirkung ermöglichen soll. Aber Antikörperpräpratate haben mit anderen chemischen Medikamentenentwicklungen gemeinsam, dass auch bei diesen Entwicklungen die Pharmakokinetik und das richtige klinische Studiendesign entscheidend für eine aussagekräftige Beurteilung der Wirksamkeit eines neu entwickelten Antikörper-Medikamentes ist.
 

 
Abb. 4 Herausforderungen bei der Entwicklung einer Antikörpertherapie für die AMD

Die Entwicklungsprogramme zu Antikörpern in der AMD-Therapie sehen also hoffnungsvoll aus und es bleibt abzuwarten, welcher der Kandidaten es schafft in den Antikörperwerkzeugkasten aufgenommen zu werden um eine personalisierte Therapie der AMD-Patienten zukünftig zu ermöglichen.

 

(Verfasser: Diana Pauly)
 


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Letzte Aktualisierung: 27.02.2015 | Online-Redaktion
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